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Migliorare la diagnosi dell’early gastric cancer: dal microbiota all’endoscopia potenziata

Il cancro gastrico (GC) è la terza causa di morte dopo il cancro del polmone e quello colo-rettale. I fattori di rischio finora riconosciuti sono l’infezione da Helicobacter pylori, l’età avanzata, l’elevato introito di sale nella dieta, il ridotto introito di frutta e vegetali, il consumo di alcool e il fumo di tabacco.

Lo stadio iniziale della malattia è asintomatico o ha sintomi aspecifici [1].

Nonostante la diminuzione dell’incidenza degli ultimi anni, il cancro gastrico rimane una malattia con una prognosi molto scadente a causa del ritardo nella diagnosi. Al contrario l’early gastric cancer (EGC) o cancro gastrico precoce ha una prognosi buona o eccellente. La sua sopravvivenza a 5 anni, infatti, è del 92,6% dopo la asportazione endoscopica. A tutt’oggi il riconoscimento e la diagnosi del cancro gastrico e dei suoi precursori rimane una sfida che merita attenzione da parte della comunità scientifica [2].

L’early gastric cancer (EGC) o cancro è definito dalle linee guida giapponesi come un cancro gastrico localizzato e confinato nella mucosa gastrica o nella sottomucosa indipendentemente dalla presenza di linfonodi metastatici [3].

Il microbiota gastrico e intestinale

Negli anni passati lo stomaco è stato considerato un organo sterile a causa della capacità di produrre acido. I metodi classici di studio del microbiota gastrico includevano l’esame colturale, l’isolamento e l’identificazione dei microrganismi ed erano stati in grado di riscontrare solo un piccolo numero di microrganismi come la Veillonella, i Lattobacilli e le specie di Clostridium. Negli ultimi anni è stato invece evidente che i metodi classici non erano in grado di identificare tutti i microrganismi, che al contrario sono stati riscontrati mediante l’utilizzo delle nuovo tecnologie, soprattutto i microarrays. Nella mucosa gastrica normale sono stati riscontrati così anche altri batteri, come i Proteobatteri, i Firmicudi, i Batterrioidi, gli Actinobatteri e i Fusobatteri [1].  

Negli anni più recenti molti studi basati sulle nuove tecnologie hanno dimostrato una stretta correlazione tra cancro gastrico e batteri, suggerendo che anche i batteri non Helicobacter possono essere associati alla progressione del cancro gastrico [4].

La composizione del microbiota gastrico è risultata diversa nel succo gastrico e nella mucosa gastrica. La composizione del microbiota gastrico è condizionata dallo sviluppo infantile, dall’età, dal sesso, dall’etnia, dalla dieta, dallo stile di vita, dalla localizzazione geografica, dall’uso di antibiotici e di inibitori della pompa protonica o antagonisti dei recettori H2. Lo sviluppo della capacità acido secernente dello stomaco è in grado di prevenire la proliferazione dei batteri e riduce il rischio di infezione. Al contrario terapie a lungo termine con PPI (prazoli o inibitori della pompa protonica) o con anti-H2 (cimetidina) riducono la secrezione acida e possono causare proliferazione batterica [1].

Molti studi suggeriscono che la biodiversità microbica è fortemente ridotta dalla infiammazione e dal cancro gastrico. E’ stato infatti riportato che la ricchezza della biodiversità diminuisce gradualmente dai controlli sani ai pazienti con gastrite cronica non atrofica, con metaplasia intestinale e con cancro gastrico [1].

E’ stato riportato che alcuni batteri come Novosfingobium, Ralstonia, Ocrobactrum, Anoxibacillus e Pseudoxantomons sono incrementati nell’early gastric cancer (EGC), mentre Burkolderia, Tsukamurella, Uruburuella e Salinivibrio nel cancro gastrico avanzato (AGC) [5].

Studi recenti hanno riscontrato la prevalenza di acinetobatteri nei pazienti con early gastric cancer rispetto ai pazienti affetti da cancro gastrico avanzato [4].

E’ inoltre possibile che alterazioni nella produzione di acido nei pazienti con cancro gastrico possano causare la colonizzazione di batteri presenti nella bocca [6].

Uno studio recente condotto in Corea ha riscontrato che i pazienti con cancro gastrico hanno una relativa abbondanza di Propionibacterium acnes e copri rispetto ai pazienti di controllo e che la presenza di queste specie aumenta il rischio di cancro gastrico [7]. Il meccanismo principale dei batteri non-Helicobacter pylori sulla carcinogenesi gastrica potrebbe includere l’induzione di una risposta infiammatoria, la modulazione della risposta immunitaria, l’induzione di danni del DNA e la promozione della transizione mesenchimale epiteliale [1].

Molti studi hanno dimostrato che il trattamento antibiotico dell’infezione da Helicobacter pylori altera la composizione del microbiota gastrico [1]. Alcuni probiotici sono in grado di prevenire gli effetti avversi degli antibiotici e di ridurre la fluttuazione del microbiota intestinale. Alcuni ceppi di Lattobacilli (acidofilo e bulgarico) mitigano l’infezione da Helicobacter pylori prevenendo la sua adesione alle cellule epiteliali, producendo batteriocine o acidi organici e sopprimendo l’infiammazione della mucosa[1].

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L’Helicobacter pylori (Hp) è comunque il membro più conosciuto della complessa comunità del microbiota gastrico in grado di provocare una gastrite.  Dopo l’eradicazione dell’Hp la ricchezza e la biodiversità aumentano significativamente [8], mentre i pazienti Helicobacter pylori (Hp) positivi hanno una minore biodiversità microbica. Dopo analisi multivariate, lo Streptococco e l’Hemofilo sono i bio-marcatori più forti in grado di spiegare l’insorgenza di gastrite Hp negativa. L’infezione da Hp è in grado di alterare la composizione del microbiota gastrico e di indurre una disbiosi nello stomaco [8].  

Enterococchi, Lattobacilli, Glutamicibacter, Paeniglutamicibacter, Escherichia, Carnobacterium, Helicobacter e Pseudomonas sono i ceppi che possono spiegare meglio le differenze tra i pazienti con cancro gastrico verso i controlli [8].

E’ plausibile che la malattia dello stomaco possa associarsi non solo ad una disbiosi gastrica, ma anche intestinale [8].

La disbiosi è definita come l’alterazione nella composizione e nel funzionamento del microbiota [1].

L’infiammazione cronica indotta dalla disbiosi è un importante fattore di rischio nell’inizio e nella progressione del cancro, inclusa la metastatizzazione e l’invasione tumorale.

L’infiammazione induce l’incremento dei livelli delle citochine, che può portare al danno del DNA epiteliale. La disbiosi nello stomaco è un processo dinamico che correla con la progressione tumorale. Il profilo del microbiota nei pazienti con gastrite indotta da Hp è dominato dall’Helicobacter e in minor misura da Streptococco, Provotella e Neisseria [9].

Recentemente sono state identificate tre comunità microbiche associate con differenti condizioni patologiche dello stomaco:

  • GT-H caratterizzato da una elevata prevalenza di Helicobacter pylori (presente in più del 40% dei campioni);
  • GT-F caratterizzato da una flora batterica mista con la maggiore bio-diversità, con Firmicuti, Proteobatteri e Batterioidi in elevate proporzioni e il più elevato numero di batteri correlabili con il cancro gastrico;
  • GT-P che può essere  il risultato  dell’infezione di determinati patogeni come i Proteobatteri, quali acinetobatteri e pseudomonas.

Sono state dimostrate proporzioni differenti di batteri associati al cancro gastrico nei tre gruppi e che la composizione del microbiota gastrico influisce sulla distribuzione dei batteri correlabili al cancro gastrico. Ciò potrebbe essere di aiuto per la comprensione dei meccanismi utili alla prevenzione e alla diagnosi precoce del cancro gastrico [4].

Nonostante il crescente interesse sul ruolo del microbiota gastrico sullo sviluppo del carcinoma gastrico, il meccanismo esatto della carcinogenesi è però ancora ampiamente sconosciuto. E’ interessante il risultato di uno studio prospettico che ha individuato 4 gruppi con differenti composizioni microbiche e altrettante patologie, quali la gastrite, l’adenoma gastrico, l’early gastric cancer e il cancro avanzato. Nei pazienti con gastrite sono stati riscontrati in prevalenza i generi Akkermansia e Lattospiracee NK4A136, mentre nei pazienti con cancro iniziale o avanzato Lattobacilli e Veillonella. Sono stati dimostrati significativi cambiamenti nella diversità e nella composizione del microbiota gastrico durante il  processo della carcinogenesi. E’ stato confermato il riscontro di disbiosi microbica nel corso dei cambiamenti funzionali che possono favorire la carcinogenenesi [10].

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L’endoscopia potenziata

Negli stadi avanzati la gastrite atrofica e la metaplasia intestinale sono predittivi di un rischio aumentato di cancro gastrico, ma i metodi di indagine istopatologica correntemente in uso hanno dimostrato molteplici limiti e una scarsa riproducibilità tra gli osservatori [2].

L’endoscopia potenziata (endoscopia ad alta definizione con variazione dello spettro di luce dell’immagine (i.e. Olympus NBI, Pentax iScan, Fujinon intelligent chromo endoscopy FICE) è superiore all’endoscopia ad alta definizione con solo luce bianca per il riconoscimento delle lesioni premaligne ed è in grado di migliorare la diagnosi, fornendo un aiuto importante alle indagini istopatologiche [211].

L’adozione di sistemi di intelligenza artificiale produce un significativo aumento della capacità diagnostica e accelera la curva di apprendimento degli endoscopisti in formazione [12]. Ciò è dovuto al fatto  che, sebbene l’attuale tipologia di intelligenza artificiale adottata in endoscopia possa imparare solo quello che la sua controparte umana le insegna, essa è in grado di elaborare un’immane quantità di dati simultaneamente e rapidamente, non soffre di un calo di prestazioni dovuto a circostanze esterne ed ha un rendimento perfettamente riproducibile e costante nel tempo sia nelle IBD (malattie infiammatorie croniche) che, a mio parere, in altre patologie [13].  

E’ stato dimostrato che l’endoscopia potenziata è in grado di riconoscere le lesioni in uno stadio precoce anche nei pazienti con precedente endoscopia di routine non diagnostica [14].  

E’ stato riportato che il 97% degli early gastric cancers rientrano tra i criteri diagnostici dell’endoscopia potenziata anche dalla magnificazione (ingrandimento dell’immagine) [15].

Gli studi nella letteratura scientifica hanno dimostrato concordemente che se il cancro viene diagnosticato nella fase precoce (early) viene ridotta la mortalità [16].

Innumerevoli fattori, nella letteratura endoscopica, sono stati identificati come fattori di rischio come:

  • infezione da Helicobacter pylori;
  • gastrite atrofica;
  • alcune malattie ereditarie;
  • fumo di tabacco;
  • dieta ricca in grassi animali e povera di vegetali;
  • stile di vita;
  • infezioni virali da virus di Epstein-Barr [2].

Studi recenti recenti hanno dimostrato che è raccomandata la modifica delle abitudini alimentari e l’eradicazione dell’Helicobacter Pylori qualora presente.  Le più recenti linee guida europee hanno introdotto alcune nuove raccomandazioni per la sorveglianza endoscopica dei pazienti affetti da gastrite atrofica,  metaplasia intestinale e displasia gastrica, che sono associate ad un aumentato rischio di cancro gastrico, soprattutto nei pazienti con una pangastrite cronica (gastrite estesa oltre che all’antro, anche al corpo gastrico) o con familiarità di 1^ grado.

A tutt’oggi una corretta sorveglianza endoscopica riveste un ruolo fondamentale per la diagnosi allo stadio  precoce.

In assenza di familiarità nei pazienti con gastrite cronica con atrofia lieve o moderata limitata all’antro o al corpo gastrico, nei pazienti con gastrite cronica con metaplasia intestinale solo dell’antro o solo del corpo gastrico, gastrite autoimmune o infezione persistente da Helicobacter pylori non è indicata la sorveglianza endoscopica.

Al contrario viene raccomandata una endoscopia di sorveglianza ogni 3 anni nei pazienti con familiarità per neoplasia gastrica affetti da gastrite cronica e metaplasia intestinale, da gastrite autoimmune o da infezione persistente da Helicobacter pylori.

In caso di pangastrite cronica (gastrite sia dell’antro che del corpo gastrico) viene raccomandato un controllo endoscopico ogni 1-2 anni. In caso di riscontro di displasia di basso grado senza lesione visibile all’endoscopia potenziata viene raccomandato un controllo entro 12 mesi, mentre nei pazienti con familiarità entro 6 mesi. Nei pazienti con gastrite autoimmune senza familiarità viene raccomandato un controllo endoscopico ogni 3-5 anni [17].

Conclusioni

Negli ultimi anni ci siamo concentrati sull’infezione da Helicobacter pylori, ma studi più recenti hanno dimostrato che questo batterio, pur avendo un ruolo importante nella carcinogenesi, non è l’unico capace di colonizzare lo stomaco e dare inizio agli eventi della carcinogenesi gastrica. Gastrite e ipergastinemia non sono eventi specifici dell’infezione da Helicobacter pylori, perché possono essere indotte anche dall’Acinetobacter lwoffii, che si è dimostrato capace di infettare lo stomaco in un modello murino [18].

L’endoscopia potenziata, con l’alta definizione e la possibilità di variare lo spettro di luce delle immagini, è in grado di migliorare significativamente le capacità diagnostiche dell’endoscopia soprattutto nel riconoscimento del cancro gastrico precoce (early gastric cancer). L’endoscopia potenziata si è ampiamente diffusa sul territorio nazionale, ma il suo utilizzo richiede un training specifico e impegnativo per gli operatori, che devono imparare ad utilizzare al meglio questo strumento per riconoscere l’early gastric cancer. A testimonianza delle difficoltà nel diffuso utilizzo di queste tecnologie, preziose solo in mani esperte, le linee guida raccomandano di inviare i pazienti con displasia gastrica in centri di alta specializzazione [2].

Le linee guida europee ci hanno fornito raccomandazioni preziose nella sorveglianza dei pazienti con fattori di rischio. E’ auspicabile che in un prossimo futuro gli studi sul microbiota gastrico possano fornirci bio-marcatori in grado di individuare i cambiamenti iniziali che portano all’innesco della carcinogenesi e poter così concentrare gli sforzi della sorveglianza endoscopica nei pazienti che ne hanno più bisogno.

Prof. Enrico Ricci
Prof. Enrico Ricci
Responsabile Gastroenterologia e endoscopia digestiva Ospedali privati – Forlì - già Primario della Gastroenterologia ed Endoscopia digestiva presso gli ospedali di Forlì e Cesena - già Presidente nazionale della Società Italiana di Endoscopia digestiva (SIED).

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