Il 10-30% dei casi di cancro del colon sono familiari, si realizza cioè un’aggregazione di casi nell’ambito di una stessa famiglia.
Se tra questi casi si riconosce una causa genetica trasmissibile si può parlare di cancro del colon ereditario. Le forme ereditarie rappresentano all’incirca il 5-10% di tutti i cancri del colon.
| GENE | LOCALIZZAZIONE CROMOSOMICA | SINDROME ASSOCIATA |
|---|---|---|
| geni MMR | 2, 3, 4, 7 | LYNCH |
| APC | 5q21 | FAP |
| MUTYH | 1p32-34 | MAP |
| STK11 | 19p3 | Peutz Jeghers |
| SMAD4, BMPR1A | 18q21, 10q22 | JPS |
| PTEN | 10q23 | Cowden |
Le principali sindromi genetiche che portano all’insorgenza di cancro del colon sono:
- la sindrome di Lynch (LS);
- la poliposi adenomatosa familiare (FAP).
Ad esse si affiancano una serie di sindromi genetiche meno frequenti ma, comunque, importanti da riconoscere.
Sindrome di Lynch
La sindrome di Lynch è la forma più frequente di cancro del colon ereditario.
Essa si trasmette come tratto autosomico dominante: ogni figlio di un genitore con sindrome di Lynch ha il 50% di probabilità di avere la stessa sindrome.
E’ caratterizzata da sviluppo di cancro del colon in soggetti più giovani rispetto all’età media d’insorgenza dei cancri sporadici. Essa, inoltre, si associa anche ad un aumentato rischio per altri tumori: stomaco, endometrio, vie urinarie in particolare.
Non è sempre facile riconoscere i portatori di questa sindrome. Esistono per tale ragione dei criteri clinici (si veda tab. 2) ed istologici (neoplasie mucinose, deficit proteici) che aiutano l’identificazione dei soggetti da sottoporre a test genetico, l’unico in grado di confermare la diagnosi per la sindrome di Lynch.
| Criteri di Amsterdam II (1999) | |
| 1 | 3 o + parenti con cancri Lynch-correlati (colon, endometrio, stomaco, ovaio, piccolo intestino, vie urinarie), uno dei quali deve essere parente di I° grado con gli altri 2 |
| 2 | Il cancro del colon deve coinvolgere almeno 2 generazioni |
| 3 | 1 o + casi di cancro Lynch-correlati diagnosticati prima dei 50 anni |
In questa sindrome l’alterazione genetica riconosciuta interessa i geni del ‘mismatch repair’ (MMR); tali geni esprimono gli enzimi che riparano il DNA. Quando questi geni sono mutati si verifica la tendenza all’accumulo di errori e la progressione verso il cancro.
Il malfunzionamento dei geni del mismatch repair si associa ad un particolare fenomeno noto come “instabilità dei microsatelliti” (MSI).
I microsatelliti sono brevi sequenze di DNA ripetute (mononucleotidi o dinucleotidi). Per capire se i geni del MMR non funzionano bene si va a vedere se i microsatelliti del tessuto sano e quelli del tessuto tumorale sono diversi. Questo fenomeno è presente in oltre il 90% dei casi di sindrome di Lynch, mentre nelle forme sporadiche interessa solo il 15% dei casi.
La ricerca dell’espressione delle proteine del MMR in tutti i casi di cancro del colon (il cosiddetto screening universale) è l’approccio in grado di identificare il maggior numero di casi di sindrome di Lynch.
I pazienti con sindrome di Lynch devono sottoporsi a controlli programmati più frequenti rispetto alla popolazione generale. E’ inoltre possibile iniziare una terapia farmacologica per ridurre il rischio di cancro.
Alcune famiglie presentano il quadro clinico di una sindrome di Lynch senza che sia identificabile una causa genetica. In questi casi si parla di sindrome Lynch-like.
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Poliposi adenomatosa familiare (FAP o sindrome di Gardner)
La poliposi adenomatosa familiare (FAP) è una sindrome a trasmissione autosomica dominante, caratterizzata dalla formazione di centinaia o migliaia di polipi adenomatosi lungo tutto il colon fin dall’infanzia.
Anche in questo caso la trasmissione è autosomica dominante: ogni figlio di un genitore con poliposi adenomatosa familiare ha il 50% di probabilità di avere la stessa sindrome.
I polipi possono insorgere anche nello stomaco e piccolo intestino.
La probabilità di sviluppare un cancro nel corso della vita è vicina al 100%.
Nella maggior parte dei casi all’origine di questa condizione clinica vi è l’alterazione del gene APC.
Nell’ambito delle FAP sono osservabili delle forme attenuate (AFAP) con un numero di polipi inferiore a 100.
L’approccio terapeutico è la rimozione dei polipi prima che questi si trasformino in cancro. Quando il numero di polipi è superiore a 100 l’approccio più comune è quello chirurgico con rimozione della maggior parte del colon.
FORME RARE
Forme meno frequenti sono:
- la poliposi adenomatosa associata a MYH (MAP), una forma a trasmissione recessiva e quindi con casi familiari meno frequenti;
- la sindrome di Peutz-Jeghers (PJS), con polipi per lo più non adenomatosi, spesso associata a macchie cutanee, causata nella maggior parte dei casi da alterazioni nei gene STK1;
- la sindrome della poliposi giovanile (JPS), caratterizzata da polipi amartomatosi e da un aumentato rischio di cancro del colon che raggiunge il 40% nel corso della vita, dovuto ad alterazioni a carico dei geni SMAD4 e BMPR1A;
- la sindrome di Cowden, caratterizzata da polipi amartomatosi, che comporta un aumentato rischio di cancro della mammella, associata alterazioni a carico del gene PTEN.
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